Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向干预意图

；也DNA显性多腺肾病（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最；也见的遗传性肾病，死亡率约为1/500~1/1000，病变为单侧肾腺肿受虐扩大，引致肾功用衰微，约半数患者60岁前所进入终末期肾病。最新的研究成果说明，与较长时间的脾脏血管壁相比，腺葫芦血管壁的一个主要细胞生物学变化是线粒体形态和功用的持续性，进而引致水解压力（oxidative stress）水平急剧下降，但ADPKD当中水解氢化稳定状态过剩在传染病引发发展当中的作用及其的系统仍不清楚，也缺乏计划性的病患方案。

2020年7月29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣客座教授与河南省立医院泌尿微创当中心熊晖副主任合作于Science Translational Medicine发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该研究成果提出ADPKD发病的“水解氢化稳定状态过剩”学说，并建立了靶向活化NRF2细胞内的可溶性途径的偏袒方针。

研究成果医务人员首先通过肽两组学相当较长时间肠道和ADPKD肠道脾脏其两组织，得出结论，在ADPKD肠道脾脏其两组织当中，众多可溶性酶和依赖性分子表达减少，而这其当中多数为可溶性触发因子NRF2下游的靶基因。进一步的比对发掘出，NRF2在ADPKD肠道和患者脾脏其两组织当中表达减少，而且，其减少与其两组织当中胰腺水平呈线性关系，与传染病成效呈正关的。这一结果指引，NRF2细胞内的可溶性途径的持续性，很也许是引致腺葫芦血管壁水解压力水平急剧下降以及传染病引发发展的原因。

ADPKD当中NRF2的两个甲醛途径KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性缩减，引致NRF2的肽稳定性减低，从而促进NRF2甲醛。通过多种ADPKD肠道模型的功用学研究成果，研究成果医务人员发掘出，敲低Nrf2引致传染病成效加速，而使用NRF2的低剂量则可以有效延缓传染病的成效。

以往的研究成果发掘出，NRF2作为触发因子，其值得注意是通过相结合在靶基因的位点区外，进而触发基因的表达。研究成果医务人员相结合触发两组、表观两组等多两组学研究成果手段，发掘出NRF2在全基因两组全域主要是相结合在基因的增强子区外，而相结合在位点区外的则不足5%。类固醇触发NRF2表达后，NRF2招募两鸟嘌呤底物酶P300，主要缩减了增强子区外两鸟嘌呤的底物水平，进而触发增强子，调低增强子驱动的下游靶表型。进一步肽序列和生化实验室的比对得出结论，NRF2具有一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体外体外引发相变（phase separation），而其相变功用对于招募触发共有触发因子和触发靶表型都是不能的。

综上，该研究成果阐释了ADPKD当中NRF2细胞内的可溶性途径下调的的系统，解析了水解氢化稳定状态过剩在较长时间细胞腺性转化过程当中的重要作用及其的系统，提出了靶向触发NRF2用于传染病病患的实验室基础。托伐普坦是目前所临床病患ADPKD的唯一类固醇，但该药市面上，眩晕多尿，口渴等多种副作用，并有潜在的肝脏毒性，因此针对ADPKD的长年病患在短期内非；也人身安全有效的类固醇。该工作当中使用的NRF2的低剂量SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类树种，如西兰花、菜花等，这一研究成果指引通过调整饮食可改善脾脏功用，延缓传染病的成效，为ADPKD的病患提供了一个全新的人身安全有效的长年方针，具有极好的临床转化价值。同时，生化分子的系统的揭示，也极大的丰富了领域内对于NRF2这一重要的触发因子值得注意的分子的系统的认识，对于胰腺、生物小分子相变的功用和的系统以及表型依赖性等领域都有极好的实用性。

独有出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.